Цетрореликс API CAS 145672-81-7

Цетрореликс API CAS 145672-81-7|Цетрореликс ацетат производство cGMP|API антагонистов ГнРГ|Наука-Пептид

Цетрореликс API CAS 145672-81-7 - Антагонист ГнРГ для контролируемой стимуляции яичников при вспомогательной репродукции. Компания Science-Peptide предоставляет ацетат цетрореликса, соответствующий требованиям cGMP, с проверенным процессом, четким профилем примесей, поддержкой подачи заявок в Китай-США-ЕС и разрешением DMF. Добро пожаловать к нам.

Цетрореликс, как и Ганиреликс, представляет собой антагонист ГнРГ, используемый в циклах ЭКО для предотвращения преждевременной овуляции фолликула. Эти два препарата часто сравнивают друг с другом. - Цетрореликс имеет немного более длительный период полу-периода полураспада, назначается один раз в день и имеет плавное действие без «эффекта зажигания».

 

Цетрореликс – декапептид, линейный, без дисульфидных связей. В последовательности присутствует особая аминокислота: D-Cit (тип D-цитруллина). Эта структура не встречается в природных пептидах, поэтому ее синтезируют с использованием специализированного сырья. Он доступен в виде лиофилизированного порошка, который растворяют в растворителе и вводят подкожно перед применением.

 

Наука-Peptide работает над пептидными API более 20 лет, а над цетрореликсом мы работаем уже немало лет. Трудность создания этого пептида заключается во введении D-Cit и дифференциальной изомеризации, вызываемой несколькими аминокислотами типа D-. В настоящее время API ацетата Цетрореликса может стабильно поставляться в диапазоне от граммов до килограммов, и FDA подала заявку на DMF, поддерживая заявление Китая, США и Европы. В спектре примесей присутствуют зрелые контрольные растворы для дифференциальных изомеров, недостающих пептидов и окисленных примесей.

По сравнению с Ганиреликсом, Цетрореликс не имеет модификации ацилирования боковой-цепи, но заменяет D-Lys (карбоксилат адамантана) и другие структуры в Ганиреликсе на D-Cit. Следовательно, его синтез относительно проще (менее двух стадий модификации боковой -цепи), но требования к связыванию D-Cit высоки.

Основные клинические применения:

• Контролируемая стимуляция яичников (COS): используется в циклах ЭКО для подавления ранних пиков ЛГ и предотвращения ранней фолликулярной овуляции. Обычно начинают на 5 или 6 день цикла стимуляции.
• В сочетании с ФСГ: для более контролируемого эффекта стимуляции овуляции.
• Лекарственная форма: лиофилизированный порошок, перед применением растворяют растворителем.

С точки зрения API, профиль примесей цетрореликса фокусируется на дифференциальных изомерах (от D-аминокислоты до L-аминокислот), продуктах, связанных с D-Cit-(например, расщепление боковой-цепи цитруллина) и недостающих пептидах. Мы накопили большой опыт в этих областях.

1. Процесс отлажен, и D-Cit является ключевым моментом
Трудности синтеза цетрореликса заключаются главным образом в том, что множественность аминокислот типа D- (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala) и боковая цепь (группа мочевины) D-Cit не стабилизируется сильными кислотами. Стратегия, которую мы использовали:

• Твердофазный синтез: стратегия Fmoc, связывание аминокислот типа D- в течение продолжительных периодов времени, двойное связывание при необходимости.
• D-Защита цит.: избегайте условий расщепления сильной кислотой при выборе защитных групп боковой-цепи, чтобы предотвратить деградацию группы мочевины. Мы используем Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH или аналогичную защитную группу, которая имеет хорошую стабильность при расщеплении TFA.
• Очистка: была проведена многоэтапная ВЭЖХ для разделения дифференциальных изомеров, недостающих пептидов и продуктов деградации D-Cit.
• Данные проверки процесса: Чистота стабилизировалась на уровне 99,0% или выше в последовательных партиях с дифференциальной изомерией.<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Контроль качества с упором на дифференциальную изомерию и стабильность D-Cit.
Каждая партия выпускается для тестирования в соответствии с cGMP, соответствующей требованиям USP/EP, при этом мы уделяем особое внимание:

• Чистота: ВЭЖХ больше или равна 99,0%, фактическая партия 99,2%-99,5%.
• Дифференциальная изомерия: аминокислоты типа D- могут быть рацемическими. Мы разделили их на собственной хиральной колонке с контролем<0.10%.
• D-Примеси разложения цитруллина: например, продукты дезаминирования боковой цепи цитруллина или продукты циклизации. Контролируется в<0.15%.
• Отсутствующие пептиды: общие отсутствующие сайты с контролем, общее количество отсутствующих пептидов.<0.5%.
• Окисляющие примеси: тирозин, триптофан в последовательности? Цетрореликс не содержит триптофана, но тирозин может окисляться, контроль<0.10%.
• Эндотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабильность обеспечивается как долгосрочная, так и ускоренная, с возможностью повторного тестирования продолжительностью 24–36 месяцев. Методы проверены.

3. Полностью документировано и подано в DMF.

• Отчетную информацию можно использовать напрямую: отчет о разработке процесса (включая стратегию защиты D-Cit), программу и отчет о проверке процесса, проверку аналитического метода, данные о стабильности, профиль примесей (дифференциальные изомеры, продукты разложения D-Cit и т. д.), структурное подтверждение (ЯМР, МС, ИК) и записи серийного производства. Сотрудничайте с проверками на-объектах.

ДМФ зарегистрирован в FDA США и разрешен к использованию в Китае, США и Европе.

4. Цепочка поставок, складирование специальных материалов.

• В цетрореликсе используется ряд специальных аминокислот: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ала-OH, а поставщиков этих материалов всего несколько, поэтому мы заранее сделали резервный запас и закупили их из двух источников.

• Производственное помещение площадью 10 акров, стандарты cGMP, соответствие FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Установка синтеза: автоматизированный твердофазный синтез, емкостью 100 кг.
• Семинар по очистке: несколько наборов препаративной ВЭЖХ
• Цех сублимационной-сушки: 30 квадратных метров + промышленная сублимационная-сушильная машина
• Чистая зона: класс ISO 7/8.
• Лаборатория контроля качества: ВЭЖХ, UPLC, ЖХ-МС, ГХ, хиральные колонки
• Система качества: контроль изменений, управление отклонениями, CAPA, аудит поставщиков, ежегодный обзор качества. Сотрудничал с FDA, EMA, NMPA при проведении-проверок объектов.

Отечественные фармацевтические предприятия, оценка консистенции лиофилизированного порошка цетрореликса для инъекций: используемое ранее сырье сильно колебалось в дифференциальной изомерии. Мы предоставили три проверочные партии, и дифференциальная изомеризация стабилизировалась на уровне ниже 0,07%. Мы также предоставили контрольный продукт на примеси разложения D-Cit и подтверждение структуры. Они успешно прошли оценку и теперь стабильно совершают покупки каждый месяц.

Цетрореликс — широко используемый в вспомогательных репродуктивных технологиях препарат со сложной структурой, ключевым фактором которого является стабильность D-Cit. Мы накопили большой опыт работы с этим видом продукции, имеем стабильный процесс, точный контроль примесей и полную документацию. Если вы разрабатываете препараты Цетрореликса и нуждаетесь в API, свяжитесь с нами.