Октреотид API CAS 79517-01-4

Октреотид API CAS 79517-01-4|Октреотид ацетат производство cGMP|API для акромегалии/нейроэндокринных опухолей|Наука-Пептид

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Пептидный API для акромегалии, нейроэндокринных опухолей. Science-Peptide предлагает ацетат октреотида, который соответствует стандарту cGMP, имеет отработанный процесс, четкие профили примесей, поддерживает декларации Китая, США и Европы и может быть авторизован для DMF. Добро пожаловать, свяжитесь с нами.

Октреотид — один из наиболее известных аналогов ингибиторов роста. Акромегалия, нейроэндокринные опухоли (НЭО), кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, панкреатит - он работает и доступен в различных лекарственных формах: регулярные инъекции, микросферы длительного- действия (каждые 4 недели), а также по показаниям, охватывающим эндокринологию, желудочно-кишечный тракт и онкологию.

Его механизм действия аналогичен механизму действия ингибиторов роста, но период полу-длительного периода полураспада (около 1,5-2 часов против. 1-3 минут у натуральных ингибиторов роста), поэтому он более удобен для клинического использования. У пациентов с акромегалией октреотид может контролировать уровни гормона роста и ИФР-1; при гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях он может ингибировать высвобождение гормонов и контролировать симптомы, связанные с опухолью.

Наука-Peptide работает над пептидным API уже более 20 лет, и октреотид — один из видов, с которыми мы начали работать раньше. Октреотид представляет собой 8-пептид с парой дисульфидных связей, который довольно сложно синтезировать, но он требует специального опыта для достижения стабильного профиля примесей, хорошей согласованности партии и хорошего контроля специальных показателей (например, размера частиц и остатков растворителя) для АФИ, используемых в микросферах длительного-сохранения. Наш API октреотида ацетата может стабильно поставляться от граммов до килограммов, он прошел регистрацию FDA DMF и поддерживает декларирование в Китае, США и Европе. Специально для сырья, используемого в рецептурах микросфер длительного действия, мы оптимизировали процесс очистки и строго контролируем содержание остаточных растворителей и влаги.

Октреотид представляет собой октапептид, который образует циклизацию за счет дисульфидной связи между цистеинами в положениях 2- и 7- с треонинолом на С--конце. Он имеет в своей структуре две аминокислоты типа D- (D-Phe, D-Trp), что повышает его устойчивость к протеазам и, следовательно, имеет гораздо более длительный период полураспада, чем природные ингибиторы роста.

Основные клинические применения:

• Акромегалия: подавляет секрецию гормона роста, контролирует симптомы, снижает уровень IGF-1. Регулярные инъекции используются для начального лечения или корректировки дозы, а микросферы длительного-действия используются для длительного лечения.
• Нейроэндокринные опухоли (НЭО): контролируют диарею и приливы крови при карциноидном синдроме, ингибируют секрецию гормонов в функциональных НЭО, а также обладают некоторыми антипролиферативными эффектами.
• Острое кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода: дополнение к эндоскопическому лигированию для снижения портального давления, аналогично ингибиторам роста.
• Панкреатит, свищ поджелудочной железы: подавляют секрецию ферментов поджелудочной железы, способствуют заживлению свищей.

С точки зрения API, рынок октреотида намного больше, чем рынок ингибиторов роста -, поскольку его микросферическая лекарственная форма длительного-действия (Ксанлонг) представляет собой тяжеловесную разновидность, и существует большой спрос на дженерики. Требования к АФИ также выше: помимо обычной чистоты и примесей, в рецептурах микросфер также необходимо уделять внимание гранулометрическому составу АФИ, остаточным растворителям, влажности и другим показателям.

Мы работали с клиентами, которые производят-микросферы с длительным сроком службы, и знаем, что их беспокоит: высокая однородность партий-в-партиях, стабильный профиль примесей, остаточные растворители, соответствующие стандарту ICH Q3C, и контроль влажности, в противном случае процесс отверждения микросфер будет проблематичным.

1. Отработанная технология, оптимизированная специально для микросферических лекарственных форм.
Путь синтеза октреотида не сложен - твердофазный-синтез линейных предшественников, жидкофазная-циклизация с образованием дисульфидных связей. Однако для достижения высокой чистоты, низкого содержания примесей и пригодности для изготовления микросфер мы приложили усилия в нескольких аспектах:

• Линейный предшественник: твердофазный синтез Fmoc-, поскольку в последовательности присутствуют аминокислоты типа D- и C-концевой треонинол (не стандартные аминокислоты), условия сочетания необходимо оптимизировать. Мы занимаемся этим уже много лет, и выход сырого пептида стабилен.
• Циклизация: мягкое окисление в жидкой фазе, точное образование дисульфидной связи 2-7. Мы строго контролируем количество окислителя и pH, а эффективность циклизации стабильна на уровне более 95% при очень низком содержании несовпадающих изомеров.
• Очистка: Многоэтапная подготовка методом ВЭЖХ. Для состава микросфер мы добавили этап удаления остаточного растворителя в конце очистки, чтобы гарантировать, что остатки ацетонитрила, ТФУ и т. д. соответствуют требованиям ICH Q3C (меньше или равно 410 ppm ацетонитрила).
• Сублимационная-сушка и измельчение: после сублимационной-сушки распределение частиц порошка по размерам контролируется в соответствии с потребностями. Клиентам микросфер обычно требуется определенный диапазон размеров частиц, мы можем регулировать процесс измельчения в соответствии с потребностями.

Данные проверки процесса показали, что чистота стабилизировалась на уровне более 99,0% с сильно перекрывающимися профилями примесей в последовательных партиях.

2. Контроль качества, охватывающий конкретные цели для рецептур микросфер.
Каждая партия Октреотида АФИ выпускается в соответствии с требованиями cGMP, а тестовые задания включают общие индексы и индексы, представляющие интерес для препаратов микросфер:

• Содержание: 95,0%-105,0% в пересчете на безводный продукт и не содержащий растворителей, в соответствии с USP/EP.
• Чистота: ВЭЖХ выше или равна 99,0%, фактическая партия обычно составляет 99,2%-99,5%.
• Родственные вещества: единичная примесь Менее или равна 0,15%, общая примесь Менее или равна 1,0%.
• Ключевые примеси: изомеры несоответствия дисульфидных связей, окисленные примеси (триптофан, метионин?), недостающие пептиды, димеры, дифференциальные изомеры D-Trp. Октреотид не содержит Met, но Trp легко окисляется), недостающие пептиды, димеры, дифференциальные изомеры D-Trp, все с контролем и методами количественного определения.
• Остаточные растворители: ацетонитрил, ТФУ, метанол и т. д. в соответствии с ICH Q3C.
• Влажность: менее или равна 5,0%, по желанию клиентов может регулироваться на более низком уровне (например, менее или равно 2,0%).
• Гранулометрический состав (по запросу): Доступны D90, D50 и т.д.
• Показатели безопасности: эндотоксин<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Стабильность является долгосрочной-срочной и ускоренной: период повторного тестирования составляет 24–36 месяцев. Аналитические методы проверены и соответствуют требованиям ICH Q2 и USP/EP.

3. Полностью документировано и подано в DMF.
У октреотида есть зрелый путь подачи заявок, и предоставляемая нами информация может быть использована непосредственно для подачи заявок ANDA или отечественных дженериков:

• Отчет о разработке процесса (с ключевыми параметрами, особенно условиями циклизации, контролем остаточных растворителей)
• Программы и отчеты по проверке процессов (много-пакетные данные), отчеты о проверке аналитических методов
• Данные о стабильности (долгосрочная-срочная, ускоренная, влияние факторов)
• Отчет гетерогенной масс-спектрометрии (с структурным подтверждением)
• Информация о структурном подтверждении (ЯМР, МС, ИК) записей серийного производства
• В сочетании с проверками на-объектах

Наш Octreotide API прошел регистрацию FDA DMF и может быть разрешен к использованию в декларациях Китая, США и Европы. Если вам нужен Европейский CEP, мы также можем с вами сотрудничать.

4. Стабильная цепочка поставок с резервным копированием критически важных материалов.
Среди аминокислот, используемых для октреотида, есть несколько специальных материалов (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, производные треонинола), которые имеют длительный цикл получения. Мы сделали несколько вещей:

• Как минимум два квалифицированных поставщика ключевых материалов, регулярные заводские проверки.
• Создайте резервные запасы материалов с длительными сроками поставки.
• Несколько производственных линий с параллельным планированием.
• Режим сотрудничества: продажа API, авторизация DMF, передача технологий, индивидуальная упаковка.

Общее инъекционное производство:прямая подача, хорошая растворимость, асептическое наполнение без проблем.
Разработка/производство рецептур долгосрочных микросфер:Мы оптимизируем контроль остаточного растворителя и влажности для наших заказчиков микросфер и предоставляем данные о размере частиц. Клиент провел пилотное испытание микросфер с нашим сырьем, и профиль высвобождения является гладким.
Общая регистрация:Для подготовки к подачи ANDA или внутренней общей регистрации необходим полный пакет API. Мы предоставляем данные авторизации и проверки DMF.
Оценка согласованности:перечисленные сорта для оценки консистенции, мы обеспечиваем оригинальное исследовательское качество, соответствующее данным API и данным сравнения профилей примесей.
НИОКР и пилотный проект:Давайте небольшие количества, от нескольких граммов до десятков граммов.

• Производственное помещение площадью 10 акров, соответствует стандартам cGMP, FDA, EMA, NMPA, сертифицировано ISO 9001:2015.
• Установка синтеза: автоматизированный твердофазный-синтез, емкость 100 кг.
• Установка очистки: несколько наборов препаративной ВЭЖХ с усиленным элюированием остаточных растворителей.
• Цех сублимационной сушки: более 30 кв. м., промышленная-сушильная машина, позволяет контролировать размер частиц.
• Чистая зона: класс ISO 7/8.
• Лаборатория контроля качества: ВЭЖХ, UPLC, ЖХ-МС, ГХ, влагомер
• Система качества: контроль изменений, управление отклонениями, CAPA, аудит поставщиков, ежегодный обзор качества, FDA, EMA, аудит объекта NMPA.

Клиент А, отечественная фармацевтическая компания,-долгосрочный проект по производству микросфер: они разрабатывают микросферы октреотида, и колебания остаточного растворителя в используемом ранее сырье были большими, что приводило к несоответствию отверждения микросфер от партии к партии. В соответствии с их требованиями мы контролировали содержание остатка ацетонитрила ниже 200 ppm (значительно ниже стандарта ICH) и влажность ниже 2%. Они провели три пилотные испытания с нашим сырьем, кривые высвобождения оказались очень стабильными, и теперь проект перешел к серийному клиническому производству.

Октреотид является основой аналогов ингибиторов роста, которые пользуются большим спросом на рынке, особенно лекарственная форма микросфер длительного-действия предъявляет высокие требования к АФИ. Мы накопили более чем 10-летний опыт работы с этим продуктом, обладая отработанной технологией, точным контролем примесей, а также оптимизированным контролем остаточных растворителей и влаги, специально для клиентов микросфер. Если вы разрабатываете составы октреотида, будь то инъекции общего действия или микросферы длительного-действия, и вам нужен стабильный и соответствующий требованиям поставщик API, обращайтесь к нам.