Ганиреликс API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ганиреликса ацетат Производство cGMP|API антагонистов ГнРГ|Наука-Пептид

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Антагонист GnRH для стимуляции яичников, контролируемой вспомогательной репродукцией. Science-Peptide предоставляет ацетат Ganirelix в соответствии со стандартом cGMP, со зрелым процессом, четкими профилями примесей, поддержкой деклараций Китая, США и Европы и может авторизовать DMF. Добро пожаловать, свяжитесь с нами.

Ганиреликс все чаще используется в сфере вспомогательной репродукции. Пациенткам, перенесшим ЭКО, необходимо контролировать стимуляцию яичников, чтобы предотвратить преждевременное опорожнение фолликулов. Ганиреликс — это «прецизионный переключатель» - быстрого-действия, без «эффекта вспышки» - и относится к тому же классу, что и цетрореликс, еще один антагонист ГнРГ. Цетрореликс, еще один антагонист ГнРГ.

 

Он имеет структуру декапептида с несколькими неприродными аминокислотами в последовательности: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (с высоким содержанием аргинина). Эти модификации придают ему высокое сродство к рецептору ГнРГ, умеренный период полураспада, и его можно вводить подкожно один раз в день. Лекарственная форма обычно представляет собой предварительно заполненную ручку для инъекций, которую пациент может вводить дома.

 

Наука-Peptide работает над пептидными API более 20 лет, а над Ganirelix мы работаем уже несколько лет. Трудности синтеза этого пептида заключаются во введении нескольких аминокислот типа D- и L-Har, а также в отделении примесей при очистке. В настоящее время у нас есть стабильные поставки Ganirelix Acetate API от грамма до килограмма, FDA DMF подало заявку, и мы поддерживаем декларирование Китая, США и Европы. В спектре примесей существуют зрелые схемы контроля дифференциальной изомерии (обмен D/L), недостающих пептидов и окисленных примесей.

Является ли Ганиреликс циклическим декапептидом? По сути, это линейный декапептид без дисульфидных связей, имеющий особую структуру: первые несколько представляют собой аминокислоты типа D-, а две боковые цепи лизина в середине несут разные ацилирующие группы (адамантанкарбонильную и изоникотиноильную).

Основные клинические применения:

• Контролируемая стимуляция яичников (COS): используется в циклах ЭКО для подавления ранних пиков ЛГ и предотвращения ранней фолликулярной овуляции. Начните на 5 или 6 день цикла стимуляции до тех пор, пока не произойдет овуляция.
• Комбинация с ФСГ: В режиме овуляции Ганиреликс противодействует эндогенному ГнРГ, обеспечивая более контролируемый эффект ФСГ.
• Не для длительного-лечения: короткий-период полураспада, подходит только для краткосрочного-применения.
• С точки зрения API, профиль примесей Ганиреликса совершенно особенный: из-за нескольких аминокислот типа D- дифференциальная изомерия (например, тип D- меняется обратно на тип L-) является ключевой примесью; кроме того, в двух сайтах ацилирования боковой-цепи, если ацилирование неполное или неправильное, будет генерироваться ряд связанных примесей. Мы приложили много усилий в этих областях.

1. Процесс зрелый, в основе лежат D-аминокислоты и диацилирование.
Трудности в синтезе Ганиреликса заключаются в том, что несколько аминокислот типа D- соединяются не так эффективно, как типы L-, и две боковые цепи лизина необходимо присоединять к разным ацилирующим группам (адамантанкарбоновой кислоте и изоникотиновой кислоте) соответственно. Мы использовали следующую стратегию:

• Твердофазный синтез: стратегия Fmoc, связывание аминокислот типа D- в течение длительных периодов времени, двойное связывание при необходимости.
• Ортогональная защита: с двух лизинов снимали защиту с помощью различных защитных групп (например, Mtt и Dde), а две ацильные группы соединяли последовательно после снятия защиты, чтобы избежать перекрестной-реакции.
• Очистка: многоэтапную препаративную ВЭЖХ проводили для четкого разделения дифференциальных изомеров, недостающих пептидов и моноацилированных продуктов (присоединялась только одна ацильная группа).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, а дифференциальная изомеризация составила<0.10% in several successive batches.

2. Контроль качества с упором на дифференциальные изомеры и моноацилированные примеси.
Каждая партия выпускается для тестирования в соответствии с cGMP, соответствующей требованиям USP/EP, при этом мы уделяем особое внимание:

• Чистота: ВЭЖХ больше или равна 99,0%, фактическая партия 99,2%-99,5%.
• Дифференциальная изомерия: аминокислоты типа D- могут рацемизироваться до типа L-. Мы разделили их на собственной хиральной колонке с контролем<0.10%.
• Моноацилированные примеси: промежуточные соединения, к которым присоединен только адамантанкарбонил или только изоникотиноил. Контролируется<0.15%.
• Отсутствующие пептиды: общие отсутствующие сайты с контролем, общее количество отсутствующих пептидов.<0.5%.
• Окисляющие примеси: тирозин, триптофан в последовательности? В Ганиреликсе нет триптофана, но тирозин может окисляться, контроль<0.10%.
• Эндотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабильность обеспечивается как долгосрочная, так и ускоренная, с возможностью повторного тестирования продолжительностью 24–36 месяцев. Методы проверены.

3. Полностью документировано и подано в DMF.

• Отчетную информацию можно использовать напрямую: отчет о разработке процесса (включая ключевые параметры стадии диацилирования), программу и отчет о проверке процесса, проверку аналитического метода, данные о стабильности, профиль примесей (дифференциальные изомеры, моноацилированные примеси и т. д.), структурное подтверждение (ЯМР, МС, ИК) и записи серийного производства. Сотрудничайте с проверками на-объектах.

ДМФ зарегистрирован в FDA США и может быть разрешен к использованию в Китае, США и Европе.

4. Цепочка поставок, складирование специальных материалов.

• Ганиреликс использует ряд специализированных аминокислот: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, а также два реагента ацилирования. Поставщиков этих материалов немного, поэтому мы заранее сделали страховые запасы и закупили их у двух источников.

• Производственное помещение площадью 10 акров, стандарты cGMP, соответствие FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Установка синтеза: автоматизированный твердофазный синтез, емкостью 100 кг.
• Семинар по очистке: несколько наборов препаративной ВЭЖХ
• Цех сублимационной-сушки: 30 квадратных метров + промышленная сублимационная-сушильная машина
• Чистая зона: класс ISO 7/8.
• Лаборатория контроля качества: ВЭЖХ, UPLC, ЖХ-МС, ГХ, хиральные колонки
• Система качества: контроль изменений, управление отклонениями, CAPA, аудит поставщиков, ежегодный обзор качества. Сотрудничал с FDA, EMA, NMPA при проведении-проверок объектов.

Отечественная фармацевтическая компания Ganirelix Оценка консистенции инъекций: используемое ранее сырье имело большие колебания в дифференциальной изомеризации. Мы предоставили три проверочные партии, дифференциальная изомеризация стабилизировалась на уровне менее 0,06%, а также обеспечили контроль и подтверждение структуры. Они успешно прошли оценку и теперь стабильно совершают покупки каждый месяц.

Европейская фармацевтическая компания-генерик: для подачи заявки ANDA необходим Ganirelix API. Мы авторизовали DMF и сотрудничали с аудитом EMA. Аудитор сосредоточился на контроле моноацилированных примесей -, мы представили стратегию ортогональной защиты и данные проверки удаления очистки. Аудит пройден и API предоставлен исключительно нами.

Американская фармацевтическая компания: разрабатывает предварительно заполненную ручку для инъекций Ganirelix, ей необходим API высокой чистоты с низким содержанием эндотоксинов. Мы поставили подряд четыре партии с чистотой 99,3%-99,5% и эндотоксином.<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ганиреликс — ключевой препарат для вспомогательных репродуктивных технологий, имеющий сложную структуру и высокие требования к контролю содержания примесей. У нас накоплен многолетний опыт работы в этом виде, стабильный процесс и полная документация. Если вы разрабатываете препараты Ганиреликса и вам нужны API, свяжитесь с нами.