Тималфазин API CAS 62304-98-7

Тималфазин API CAS 62304-98-7|Тимофаксина ацетат Производство cGMP|Иммуномодуляторы API|Наука-Пептид

Тималфазин API CAS 62304-98-7-Пептидный API для адъювантного лечения хронического гепатита B, иммунодефицита и т. д. Science-Peptide обеспечивает ацетат тимофаксина в соответствии со стандартом cGMP, 28 пептидных процессов являются зрелыми, окисленные/дезамидированные примеси можно контролировать, поддерживают подачу заявок в Китае, США, Европе и могут авторизовать DMF. Добро пожаловать, свяжитесь с нами.

Тималфазин (также известный как Тимопептид альфа-1) используется в области иммуномодуляции уже более двух десятилетий. Его использовали при адъювантном лечении хронического гепатита В, иммунодефицита, инфекции и восстановления иммунитета после лучевой терапии опухолей. Это не тот продукт, который каждый день находится в активном поиске, но объем использования остается очень стабильным, и отечественные и зарубежные фармацевтические компании не прекращают его производство.

 

Этот пептид состоит из 28 аминокислот, линейный и не имеет дисульфидных связей. Сложность синтеза варьируется от средней до высокой -, длина присутствует, необходимо внимательно следить за недостающими пептидами, окисленными примесями, примесями дезамидирования. Мы работаем над этим продуктом более десяти лет и смогли перейти от небольших испытаний к коммерческим партиям. Теперь API ацетата тимофаксина может поставляться от граммов до ста килограммов, FDA DMF подало заявку на поддержку США, Европы и Китая.

Тимофаксин — это природный пептид, продуцируемый эпителиальными клетками тимуса, который может способствовать дифференцировке Т-клеток и усиливать ответ Th1 при введении.

В основном используется в следующих областях:

• Хронический гепатит B: в сочетании с интерфероном или аналогами нуклеозидов для улучшения клиренса вируса и конверсии е-антигена. Его уже много лет применяют в отечественных гепатологических отделениях.
• Иммунодефицитные заболевания: врожденный иммунодефицит, ВИЧ и др., дополнительная терапия.
• Серьезные инфекции: сепсис, тяжелая пневмония, улучшение иммуносупрессии.
• После лучевой терапии опухолей: снижение иммуносупрессии и улучшение качества жизни.

С точки зрения API профиль примесей 28 пептидов более сложен, чем у коротких пептидов. Существует три основные категории: недостающие пептиды (синтез недостающей аминокислоты), окисленные примеси (метионин в положении 5) и примеси дезамидирования (аспарагин в положениях 14 и 25). Мы вложили много усилий в эти произведения.

Синтез – это не случайность
Для длинных линейных пептидов эффективность связывания имеет тенденцию падать по мере дальнейшего продвижения. Мы использовали твердофазный синтез Fmoc, но с поправкой на длинную цепь:
Смола выбирается на основе первой аминокислоты на С-конце, чтобы обеспечить стартовую эффективность.
Для Ser и Asp, которые легко отделить, или для среднего и заднего сайтов, было выполнено двойное связывание, чтобы минимизировать делецию.
Очистку проводили с помощью многоэтапной препаративной ВЭЖХ.28 Разница в полярности недостающих пептидов была очень небольшой, и мы неоднократно корректировали pH и градиент, чтобы отделить общие пептиды, в которых отсутствовали 10-е положение и 20-е положение.
Процесс продолжается уже более десяти лет, выход сырого пептида стабилен, а чистота после очистки составляет более 99%. Проверочные партии показали, что профили примесей в нескольких последовательных партиях сильно перекрывались.

Окисление и дезаминирование. Следите за этим
Каждая партия выпускается для тестирования в соответствии с cGMP, охватывающим USP/EP, но есть несколько примесей, на которые мы обращаем особое внимание:
Окисление метионина (Met→сульфоксид в положении 5): обычно окисленные примеси<0.10% when purification pH and storage conditions are controlled.
Деамидирование (14-й и 25-й Asn): После дезамидирования разница молекулярных масс составляла всего 1, и их было нелегко разделить с помощью ВЭЖХ. Мы оптимизировали хроматографические условия и подтвердили это масс-спектрометрией и контролировали содержание ниже 0,15%.
Отсутствующие пептиды: контроли были доступны в общих местах, а сумма недостающих пептидов была<0.5%.
Эндотоксин:<0.25 EU/mg, standard for injection.
Стабильность была достигнута на долгосрочной и ускоренной основе с периодом повторного тестирования 24-36 месяцев. Методы прошли валидацию.

Документация имеется, ДМФ готов.
Регистрационная информация может использоваться напрямую: отчет о разработке процесса, протокол и отчет о проверке, проверка аналитического метода, данные о стабильности, профилирование примесей (подтверждение структуры окисленных/дезамидированных/дефицитных пептидов), подтверждение структуры (ЯМР, МС, ИК) и записи серийного производства. Мы также сотрудничаем с выездными проверками-на местах.
ДМФ зарегистрирован в FDA США и разрешен к использованию в Китае, США и Европе.

Цепочка поставок заранее-планируется
Существует 28 видов аминокислот, а также несколько специальных материалов с большими дозировками и длительным циклом покупки. Мы сделали резервный запас, по крайней мере, два поставщика ключевых материалов не остановят производство из-за нехватки поставок.

• Производство препарата: прямая подача, хорошая растворимость, асептический розлив.
• Общая регистрация: предоставьте данные авторизации и проверки DMF.
• Оценка последовательности: Предоставьте сравнительные данные по профилям API и примесей, соответствующие исходному исследованию.
• Пилотные исследования и разработки: небольшие количества, от нескольких граммов до десятков граммов.
• наши возможности
• Производственное помещение площадью 10 акров, стандарты cGMP, соответствие FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Установка синтеза: автоматизированный твердофазный-синтез, емкость 100 кг.
• Семинар по очистке: несколько наборов препаративной ВЭЖХ, подходящих для длительного разделения пептидов.
• Цех сублимационной-сушки: 30 квадратных метров + промышленная сублимационная-сушильная машина
• Чистая зона: класс ISO 7/8.
• Лаборатория контроля качества: ВЭЖХ, UPLC, ЖХ-МС, ГХ, ИСП-МС и т. д.
• Система качества: контроль изменений, управление отклонениями, CAPA, аудит поставщиков, ежегодный обзор качества. Сотрудничал с FDA, EMA, NMPA при проведении-проверок объектов.

Отечественная фармацевтическая компания: проводит оценку последовательности инъекций тимофаксина. Содержание окисленных примесей в используемом ранее сырье сильно колебалось (0,05%-0,25%). Мы предоставили три проверочные партии, содержание окисленных примесей стабилизировалось на уровне около 0,08%, а также обеспечили контроль и подтверждение структуры окисленных примесей. Они успешно прошли оценку и теперь стабильно совершают покупки каждый месяц.

Фармацевтическая компания Юго-Восточной Азии: для местной регистрации требуется тимофаксин, соответствующий требованиям EP-. Мы поставили четыре партии подряд, чистота была выше 99,2%, а профиль примесей отсутствующего пептида был постоянным. Они получили разрешение на местную регистрацию.

Мы работаем над тимофаксином более 10 лет и разобрались в синтезе, очистке и контроле примесей 28 пептидов. Если вы разрабатываете препарат тимофаксина и вам нужен API, свяжитесь с нами.